01

PNS和AE的临床特点

02

触发因素

（一）PNSs触发因素

1、肿瘤触发PNSs

最近的一些研究已经报道肿瘤基因改变是最初的触发因素。

1）这些异常可能是由编码肿瘤神经抗原基因的体细胞突变引起的：

卵巢肿瘤细胞中体细胞Yo抗原（CDR2L和CDR2）突变的情况在67％的Yo-PCD（Yo-副肿瘤性小脑变性）患者中存在；它们也可能是基因扩增的结果。

2）96%的乳腺癌患者中HER2（人表皮生长因子受体2）过度表达与PCD相关，而与PCD无关的乳腺癌患者中HER2过度表达仅为15-25%。具有相同临床表现（PCD）和相同癌症相关性（乳腺）但不同Ab特异性（Ri）的其他PNS未显示HER2过度表达，指出这种途径可能与某些PNS相关，但不是所有PNS。

3）而一组与PCD无关的同一肿瘤类型的患者相比，在抗Yo-PCD中发现了CD8+和Treg细胞的显著转录组过度表达与卵巢癌相关。

图1肿瘤基因改变导致PNS免疫耐受性下降

2、ICI触发PNSs

最近的研究表明，肿瘤免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂(ICI)治疗可以触发PNSs。

1）T细胞的激活需要两个步骤。抗原需要通过MHCI类或II类分子呈递到T细胞受体，此外，还需要共刺激信号来上调免疫应答（例如，APC上的CD80/86与CD4+T细胞上的CD28受体结合）。或者，如果某些受体[如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）或程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）]与其特定配体（分别为CD80和PD-L1）结合，也可能抑制免疫反应。

肿瘤细胞可以通过过度表达检查点抑制剂（checkpointinhibitors）配体来逃避免疫控制（例如PD-L1受体），从而下调免疫反应。使用单克隆抗体阻断这些相互作用代表了过去30年临床肿瘤学的重大进展。这些药物（统称为ICIs）根据其靶点进行分类：抗PD1（nivolumab、pembrolizumab、cemiplimab）、抗PDL1（阿替唑珠单抗、阿维鲁单抗、dur-valumab）和抗CTLA4（ipilimumab）。在许多癌症类型中，包括黑色素瘤、肺癌和肾癌，它们在提高生存率方面的益处已经得到证实，而且它们的使用正在急剧增加。

2）免疫相关不良事件（ir-AEs）可通过使用ICIs产生。在抗PD-1治疗的患者中，重症肌无力和脑炎更常见，而在抗CTLA4治疗后，格林-巴利综合征和脑膜炎似乎更常见。

PNSs倾向于恶化或被ICIs揭示，鉴于其严重性，边缘脑炎病例尤其令人担忧。在法国首先观察到，当ICIs在临床实践中广泛使用后，抗Ma2PNS的频率增加。这一系列的大多数抗Ma2病例是在非小细胞肺癌的情况下发生的。观察中推测，ICI治疗SCLC或乳腺癌抗Ri综合征后，抗Hu和抗CV2/CRMP5相关综合征的发生率也有类似的增加。

神经ir-AEs的机制仍需进一步阐明，可能机制有如下四种。

图2ICI引发神经性irAEs的机制。

APC，抗原呈递细胞；CTLA4，细胞毒性T淋巴细胞抗原4；ICI，免疫检查点抑制剂；irAE，免疫相关不良事件；MHC，主要组织相容性复合物；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；TCR，T细胞受体。

（A）PNS类机制。在外周，肿瘤相关抗原（包括肿瘤神经蛋白的突变形式）在NK细胞的免疫攻击后被释放。然后肿瘤神经抗原被吞噬，并由APCs提供给适应性免疫系统的细胞。CD4+辅助性T细胞在激活B细胞中起关键作用，B细胞随后能够分化为产生抗体的浆细胞。抗原特异性CD8+细胞毒性T细胞也被APCs激活，是神经元损伤的主要效应因子。ICI刺激免疫系统崩溃。

（B）潜在的自身免疫性疾病的发作。在这个假说中，免疫系统已经崩溃，ICI刺激大脑免疫反应。

（C）直接补体依赖性或细胞依赖性细胞毒性。CTLA-4在垂体细胞上表达，ICI治疗可触发补体介导的直接损伤，这解释了抗CTLA4抗体（ipililumab）治疗患者垂体炎的高发生率（约10%）。

（D）既往病毒感染与irAE的相互作用。在ICIs存在下对病毒病原体（如EBV）特异的CD4+T细胞的寡克隆激活。

（二）AEs触发因素

AEs具有一系列独特的疾病触发因素和易感因素，包括独特的HLA单倍型、感染触发因素、以及这两种因素之间的相互作用。此外，与PNS一样，ICI治疗也可诱发AE。

1、感染与AE

AEs患者通常报告在神经症状出现前几天或几周出现感染性疾病；通常，这些轻微的“流感样”发作以上呼吸道感染或自行恢复的胃肠炎为特征。这同样适用于涉及外周（如空肠弯曲杆菌感染后的格林-巴利综合征）和中枢神经系统（如链球菌感染相关的Sydenham舞蹈病）的其他自身免疫性神经综合征。在AE的情况下，最常见的相关病原体是引起病毒性脑炎的单纯疱疹病毒（HSV）。

总体而言，27%的HSV脑炎患者随后发生AE（主要是抗NMDAR脑炎，但在高达36%的病例中检测到其他自体Abs）。根据发病年龄，复发的临床表现和结果不同。与成人病例相比，年龄小于4岁的患者病毒性脑炎和AE之间的间隔较短（通常不到1个月），更常出现舞蹈病（而年龄较大的患者表现出更常见的精神病），并且表现出更差的结果（对免疫治疗的反应在成人病例中更好）。

2、HLA与AE

在自身免疫性神经疾病中，特别是在出现自身抗体的患者中，已经描述了几种相关性。患有抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体的神经系统综合征患者及其亲属通常伴有其他器官特异性自身免疫性疾病，提示自身免疫具有很强的遗传易感性。抗GAD神经系统综合征是第一个与HLA相关的，我们最近证实了与大系列中扩展的单倍型DQA1*05:01-DQB1*02:01-DRB1*03:01的关联。

抗免疫球蛋白样细胞粘附分子5（IgLON5）抗体脑炎与II类HLA等位基因DRB1*10:01密切相关，在第一批大样本中，86.6%的患者携带该等位基因。此外，电子研究预测IgLON5肽与DRB1*10:01之间存在强结合。

抗LGI1脑炎与另一个II类等位基因DRB1*07:01密切相关，在一些研究中，近90%的患者携带了该等位基因。但携带者和非携带者之间还没有报道显着的临床或免疫学差异。

综合起来，这些发现表明，每个AE的特定相关HLA的肽表达改变可能参与其发病机制。

与上述疾病相反，抗NMDAR脑炎没有一致的遗传易感性报告，只有两种弱的和罕见的HLA关联（DRB1*16:01和B*07:02）被描述。然而，更广泛和更全面的研究应该探讨其他非HLA位点在本病发病机制中的可能作用。

03

结论

图3四个已知触发因素在PNS和AE中的示意图表示

大多数AEs与暴露于神经细胞表面的Abs靶向表位有关。与PNSs不同，这些自身Abs的作用似乎是致病的，因此AEs通常对旨在去除Abs或耗尽产生Ab的细胞的治疗有积极的反应。抗-NMDAR脑炎患者的脑病理结果证实没有显性T细胞浸润，而在血管周围间隙经常检测到B细胞和浆细胞。而抗-NMDAR脑炎中没有复合激活和神经元丢失。相反，在抗-LGI1和抗-CASPR2相关综合征中观察到一定程度的补体依赖性细胞丢失，这可能是这些患者临床病程延长的原因，在疾病的晚期，频繁检测到海马萎缩。

PNSs和AEs的免疫耐受破坏机制尚不清楚。重要的线索来自于触发和易感因素的研究，即肿瘤、癌症免疫治疗、感染和特异的HLA单倍型。尽管PNSs和AEs很少见，但这些发现的影响很可能远远超出神经免疫学领域，并在医学的其他几个领域产生重大影响。

参考文献：

[1]Pathophysiologyofparaneoplasticandautoimmuneencephalitis:genes,infections,andcheckpointinhibitors[J].TherapeuticAdvancesinNeurologicalDisorders,,13.

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