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本文原载于《中华临床感染病杂志》年第2期

肾移植是终末期肾病患者的重要治疗手段，我国在年共完成肾移植手术例，居世界第2位。随着手术技术的成熟和新型免疫抑制剂的应用，国内大中心1年移植肾存活率已普遍95%[1]。由于免疫抑制治疗，肾移植患者发生的感染中约有2.8%为隐球菌感染，当累及中枢时，病死率高[2]。本文回顾性分析至年浙江大医院住院的13例肾移植术后隐球菌性脑膜炎患者的临床特点、脑脊液变化、胸部CT结果、抗真菌治疗方案及转归情况，以加强对此病的认识，提高临床医师的诊治水平。

1　对象与方法

1.1　研究对象

收集至年浙江大医院肾移植术后隐球菌性脑膜炎患者13例，均经脑脊液墨汁染色或脑脊液培养证实为隐球菌性脑膜炎。

1.2　方法

回顾性分析13例肾移植术后隐球菌性脑膜炎患者的临床资料，包括一般资料(性别、年龄、发病时间、免疫治疗方案、症状和诊断时间等)、实验室检查(脑脊液压力、墨汁染色、隐球菌培养、有核细胞数、糖、氯和蛋白等)、其他部位感染、抗真菌治疗方案和转归情况。

1.3　疗效判定标准[3]

完全缓解(治愈)：(1)患者在观察期内存活，疾病相关的症状和体征全部缓解；(2)脑脊液常规生化正常，病原菌清除；(3)隐球菌血症患者血中病原菌清除；(4)其他感染部位的培养证实病原菌清除，影像学改善或稳定。部分缓解：(1)患者存活，疾病相关的症状和体征有所改善；(2)脑脊液中病原菌清除；(3)隐球菌血症患者血中病原菌清除；(4)其他感染部位的培养证实病原菌清除，影像学改善或稳定。稳定：(1)患者存活，真菌感染的症状和体征无改善；(2)持续脑脊液或其他感染部位标本培养阳性。疾病进展：(1)疾病相关的症状和体征加重或恶化；(2)持续脑脊液或其他感染部位标本培养阳性；(3)影像学出现新发病灶或原有病灶加重。死亡：与隐球菌感染直接或间接相关的各种原因导致的死亡。

1.4　统计学方法

采用描述性方法进行统计学分析。

2　结果

2.1　一般临床资料

13例肾移植术后隐球菌性脑膜炎患者中，男性7例，女性6例，年龄34～65岁，平均年龄为(49.2±7.9)岁。其中6例患者脑脊液墨汁染色与脑脊液培养均阳性，3例仅墨汁染色阳性，4例仅脑脊液培养阳性，所有阳性培养结果均提示新型隐球菌。其中12例患者抗排异药物选用他克莫联合霉酚酸酯、强的松，1例选用西罗莫司联合环孢素A、强的松，均监测血药浓度。发病时距肾移植术后时间为0.6～9.0年，平均时间为(5.2±4.4)年，中位时间为4年。临床症状：12例有头痛，9例有发热，大部分为中低热，6例有呕吐，2例意识改变，2例皮疹，2例咳嗽、胸闷气促，1例视物模糊。确诊时间9～d，平均确诊时间为(44.8±55.6)d。

2.2　实验室检测结果

13例肾移植术后隐球菌性脑膜炎患者的脑脊液压力为～mmH2O，平均值为(.5±90.6)mmH2O，中位数为mmH2O。其中9例患者脑脊液压力升高。脑脊液有核细胞计数为0～×/mL，平均值为(59.8±89.5)×/mL，其中12例患者脑脊液有核细胞计数升高。脑脊液糖为0.8～3.1mmol/L，平均值为(2.20±0.72)mmol/L，13例患者均较正常值低。脑脊液氯为～mmol/L，平均值为(.3±6.0)mmol/L，13例患者均较正常值无明显异常。脑脊液蛋白为0.27～2.12g/L，平均值为(0.92±0.42)g/L，其中11例患者较正常值升高。脑脊液墨汁染色阳性9例，阳性率为0.69，脑脊液隐球菌培养的阳性10例，阳性率为0.76，且培养结果均为新型隐球菌。

2.3　其他部位感染情况

13例肾移植术后隐球菌性脑膜炎患者中，12例均有肺部阳性改变，其中有感染改变6例，结节改变8例，空洞改变4例，有腹泻及尿路感染表现各1例，不能明确是否与隐球菌感染相关。

2.4　抗真菌治疗方案及转归

13例患者诊断明确后即开始抗真菌治疗，其中4例初始诱导治疗选择两性霉素B脂质体联合5-氟胞嘧啶，4例患者中1例失访，其余均因肌酐升高而调整治疗方案。其余9例患者因治疗开始前存在肾功能损害而选择氟康唑或伏立康唑治疗，部分患者在诱导期过后仍存在症状需改用伏立康唑，其中1例失访，其余患者随访1年无复发。13例患者中，除2例患者失访外，其余11例患者随访1年无复发。13例肾移植术后隐球菌性脑膜炎患者一般资料及治疗方案、转归情况见表1。

3　讨论

侵袭性真菌病(Invasivefungaldisease，IFD)是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病[3]。隐球菌是人类致命菌之一，主要病原是新型隐球菌和格特隐球菌[4]，一般认为，隐球菌感染与人类免疫缺陷病毒(HIV)相关，但有28%发生在实体器官移植受体身上[5]，是实体器官移植受体的重要机会性真菌感染[5,6,7]，其中格特隐球菌多感染免疫正常人群。肾移植受者所发生的感染中，5%为真菌感染，最常见的致病菌主要为假丝酵母菌、曲霉菌和隐球菌[8]，世界范围内每年新发隐球菌病例万例，死亡超过60万[9]。虽然隐球菌发病率低，仅为0.2%～1.2%[10,11]，但隐球菌所致急性脑膜炎的病死率高达72.7%[10]。本文13例患者脑脊液培养共培养到10例阳性，均为新型隐球菌，剩余3例培养阴性，均未培养到格特隐球菌，符合格特隐球菌多感染正常人群，提示肾移植术后免疫抑制患者感染的隐球菌多为新型隐球菌，但仍需进一步数据证实。

隐球菌中枢感染通常表现为脑膜炎或脑膜脑炎，主要临床表现是发热、渐进性头痛、精神和神经症状，均为非特异性的症状。本组患者共13例，均长期使用免疫抑剂联合糖皮质激素，因此导致的免疫功能低下是发生隐球菌感染的主要原因。其临床表现部分不典型，临床表现主要是发热、头痛，但程度轻、可耐受，发热多为中低热。本组患者发病的平均年龄为49.2岁，发病的中位时间为4年，与一项实体器官移植后回顾性队列研究中肾移植术后隐球菌性脑膜炎的发病中位时间d[12]相比，明显时间较长，提示隐球菌感染的时间延后，可能与免疫抑制剂的有效管理相关。平均确诊时间为44.8d，提示本病诊断困难。脑脊液压力升高，脑脊液有核细胞计数轻中度升高，脑脊液糖降低，脑脊液蛋白升高，符合隐球菌性脑膜炎的临床表现，脑脊液墨汁染色的阳性率为0.69，脑脊液培养的阳性率为0.76，墨汁染色及培养的阳性率低，临床诊断困难，在治疗过程中漏诊及误诊较多。而胸部CT表现除一例无肺部CT结果外，其余均有肺部阳性改变，其中有感染改变6例，结节改变8例，空洞改变4例，均未经肺穿刺证实，仍提示存在肺部隐球菌病可能，提示隐球菌肺部病变多样且不典型[13]，表明该组患者均不能排除肺部隐球菌感染，肾移植术后患者感染隐球菌脑膜炎途径可能为由肺部血行播散至颅内。

美国版隐球菌病管理临床实践指南[14]推荐对于HIV阴性的隐球菌中枢神经系统感染抗真菌治疗方案，使用两性霉素B0.7～1mg·kg－1·d－1联合氟胞嘧啶mg·kg－1·d－1，本组患者中器官移植受者发生隐球菌病中枢感染时，给予两性霉素B脂质体联合5-氟胞嘧啶，诱导期至少治疗2周，若未联合5-氟胞嘧啶，则需4～6周。根据中国实体器官移植受体IFD临床指南，需维持治疗6～12个月[15]。本组患者有4例初始诱导治疗选择两性霉素B脂质体联合5-氟胞嘧啶，两性霉素B脂质体的用法为3mg·kg－1·d－1，5-氟胞嘧啶用法为2.5g静脉滴注，2次/d。4例患者中1例失访，其余3例均因肌酐升高而调整治疗方案，提示本组肾移植术隐球菌性脑膜炎患者不能耐受两性霉素B脂质体的肾毒性，这与Marques等[16]的报道相符，提示监测肾功能情况是必须的。根据患者移植肾功能和全身情况，共有8例诱导治疗最后选用氟康唑联合5-氟胞嘧啶，氟康唑的剂量为～mg/d，5-氟胞嘧啶的用量为5g/d，除2例分别因肺部病灶进展和仍有头痛症状而改用伏立康唑外，其余均继续使用氟康唑，均治愈成功，但有3例总疗程超过48周，改用伏立康唑的病例最终也治愈。有3例最后单用氟康唑诱导治疗，其中1例续用伏立康唑，总疗程52周，1例于32周治愈，另1例仍在随访治疗中。初始单用伏立康唑诱导治疗的共有1例，最终失访。所有治愈的病例中有4例换用伏立康唑抗真菌治疗，均能治愈。13例肾移植术后隐球菌性脑膜炎患者中，其中治愈11例，失访2例，提示肾移植术后隐球菌性脑膜炎患者抗真菌治疗有效。治疗过程中诱导期使用两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶抗真菌易发生肾功能损害，换用氟康唑、伏立康唑或者氟康唑联合氟胞嘧啶均是可行的，当氟康唑抗真菌疗效不佳时，换用伏立康唑仍有效，提示氟康唑、伏立康唑在肾移植术后的隐球菌性脑膜炎患者的抗真菌治疗中均是有效的。

综上所述，肾移植术后的隐球菌性脑膜炎患者有如下特点：(1)病原菌多为新型隐球菌，临床表现不典型，确诊时间长；(2)抗真菌治疗有效，两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶易发生肾功能损害，改用氟康唑、伏立康唑治疗有效。

利益冲突　无

参考文献