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静注人免疫球蛋白简介

人免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）是人体对外来抗原（如细菌、病毒及其它毒素或异物）进行免疫应答的主要物质，又称抗体。根据结构的不同可将免疫球蛋白分为5个大类，分别用希腊字母γ、α、μ、β和ε表示，相应的命名为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE其中IgG含量最高，约占血清免疫球蛋白总量的70-80%，是重要的血浆蛋白之一。在血浆中含量约为6.6~14.5g/L。IgG主要由脾脏和淋巴结中的浆细胞合成，相对分子质量为kD，是再次抗体应答中所产生的主要免疫球蛋白，IgG是人体抗菌、中和毒素的主要抗体。

目前血浆来源的人免疫球蛋白制剂按照给药途径分为以下两种：肌肉注射人免疫球蛋白（IMIG）和静脉注射人免疫球蛋白（IVIG），其主要成分为IgG，此外，还包含少量的IgA、IgM等。其中静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）又称静脉注射用人血丙种球蛋白，简称静丙。

静注人免疫球蛋白临床应用历史

最初免疫球蛋白制品因其某些物理化学性质的限制，只适合于肌肉注射，不能用于静脉注射，否则会产生严重的不良反应。由于某些疾病需要注射大剂量的免疫球蛋白，而大剂量的免疫球蛋白只能通过静脉输注，这就要求人们对这项制品的质量进行改进。

20世纪80年代初，可安全使用的多种静脉注射免疫球蛋白制品相继问世并先后形成了几代产品。以大剂量IVIG治疗儿童特发性血小板减少性紫癜为起点，IVIG治疗的适应症不断增加，临床经验不断丰富，对其作用机制的认识逐渐深入，IVIG已成为临床治疗的重要手段。

静注人免疫球蛋白应用广泛

注射人免疫球蛋白制剂可以帮助受者从低或者无免疫状态很快达到暂时免疫保护状态。IVIG具有免疫替代和免疫调节的双重功能，在免疫调节的应用上与使用剂量有较大的关系。目前，静注人免疫球蛋白的适应症仍在不断增加，在维持人类健康中发挥了巨大的作用。

在先天性和获得性体液免疫缺乏治疗中的应用

IVIG可以经静脉内大剂量输入人体，即刻在血液中达到最高浓度，且随血液循环几乎可全部到达靶部位，其抗感染的疗效优于肌肉注射免疫球蛋白因此静注人免疫球蛋白广泛应用于预防和治疗先天性免疫球蛋白缺乏症。

除此之外，获得性免疫球蛋白缺乏患者的抗感染治疗也是IVIG在临床应用中的重要适应症。

在自身免疫性疾病治疗中的应用

自从大剂量IVIG治疗特发性血小板减少性紫癜(ITP，ITP的发病率大约为1.67/10万人口，每年约有新病人～例)获得成功以来，IVIG在治疗自身免疫性疾病中的应用日趋广泛。

自身免疫性疾病的种类很多，根据免疫调节学说，自身免疫病是个体免疫调节系统受损的结果。可以证明，正常个体中有低水平的抗“自身”抗原的抗体和自身反应性淋巴细胞的存在。正常个体之所以没有自身免疫的临床表现，是由于免疫网络的协同作用使其保持在低水平的结果。

在过去20年中，IVIG越来越广泛地作为一种免疫调节剂进行使用。由于使用IVIG具有正面的临床效果，人们正在认识它的免疫调节作用。变态反应和免疫学联合委员会(TheJointCouncilonAllergyandImmunology，JCAI)已经确定将免疫调节作为一个全球项目。某些广泛使用的药物或者免疫学干预制剂能够改变正常的或异常的免疫反应，而这些反应是由于特异性T细胞或B细胞的缺失、免疫偏离、外围和中枢耐受性的无反应性诱导，或者不同炎性途径的修饰(如趋化性、黏附性或细胞浆内信号)而发生的。在免疫应答过程中，还会有一些物质如皮质类固醇、细胞毒剂、胸腺素和免疫球蛋白等会影响到免疫增强、免疫抑制或免疫耐受性诱导。

IVIG的调节作用来源于对细胞产物如细胞因子、趋化因子的直接中和或调节。如TNF-α、IFN-γ和IL1这样的细胞因子在炎症免疫应答中为重要的中介蛋白。此外，IVIG制品中所含有的抗独特型抗体对自身抗体生成的抑制作用，以及IgG对尚未确定的病原体、毒素，或T细胞超抗原的中和作用也可能起一定的作用。

此外对IVIG治疗川崎病作用机制的一些研究表明，该病的急性期与高丙种球蛋白血症、多克隆B细胞激活、IL-1、TNFα、IFN-γ血清水平增高，以及出现针对内皮细胞的细胞毒抗体和抗-嗜中性细胞质抗体(ANCA)相关。IVIG的输入，抑制IL-1、TNF和IFNα的过量生成及T细胞和B细胞的激活，因而可能降低抗-内皮细胞抗体的细胞毒活性，减轻炎性反应及对冠状动脉血管的损伤。

在新生儿感染性肺炎治疗中的应用

感染性肺炎的主要致病因素包括支原体、细菌、病毒感染，还与新生儿自身的机体免疫力低下存在密切关系，目前感染性肺炎已经成为影响新生儿身体健康的重要因素，也是造成新生儿死亡的主要原因。在发病之后新生儿的呼吸道黏膜以及呼吸血管壁黏膜等渗出炎性物质，而在炎性反应的基础上，患儿体内的C反应蛋白水平快速升高，且白细胞总数发生改变。受这种情况影响，新生儿体内的酸碱平衡改变，不仅影响了正常的生理功能，还有可能引发呼吸困难等一系列情况，最终危及预后。

根据传统治疗经验，临床上治疗感染性肺炎期间主要采用抗感染治疗，通过合理使用各种抗生素来加快新生儿临床症状改善，但是多数研究发现传统疗法的整体疗效不满意，患儿的病死率高，所以在临床治疗期间需要寻找一种更好有效的治疗手段。

人免疫球蛋白是从健康人血液中提取的血浆制品，具有理想的抗菌、抗病原体效果，并且广谱抗病毒效果理想，成为临床的常见方法。根据现有经验可知，在实施人免疫球蛋白静脉注射治疗之后，能够充分杀灭新生儿体内的细菌与病毒，这种治疗方法不仅可以降低炎性反应，也能促使新生儿疾病康复。同时免疫球蛋白分析还具有抑制免疫损伤的发生。除此之外，免疫球蛋白还能够改善新生儿体内的IgE水平，不仅改善了炎性细胞趋化变化，还能阻断炎症细胞活化路径，促使临床症状消除。除此之外，人免疫球蛋白静脉注射还具有被动免疫的效果，使患儿机体快速进入到免疫保护状态，最终全面提高免疫力，这对于改善预后的意义重大。

综上所述，在新生儿感染性肺炎临床治疗中，采用人免疫球蛋白治疗方法的疗效满意，有助于改善新生儿的各项呼吸系统症状，并且整体疗效优于常规治疗方法。

在手足口病治疗中的应用

手足口病是小儿传染病中发病率较高的一种，临床症状主要有手、足、口位置出现疱疹或者斑丘疹，同时伴有发热情况，如不及时治疗会影响患儿中枢神经系统，甚至危害患儿生命健康。手足口病的传播速度较快，发病趋势较为迅猛，会给患儿带来较大痛苦，春季为手足口病的发病高峰期，发病年龄主要集中在5岁以下儿童，具有较强的传染性，其传播途径比较广泛，主要为消化道、呼吸道、接触等，故而经常出现群体性发病，如患儿发病后未能及时进行治疗很容易引发心肌炎以及无菌性脑膜炎等系统性发病，严重威胁患儿的神经系统、循环系统以及呼吸系统健康，甚至威胁到患儿的生命健康。

众多临床治疗表明，皮肤护理以及口腔护理均是手足口病患儿治疗的主要措施，另外需要根据患儿的实际情况进行退热、降低颅内压、抗病毒、调节酸碱平衡以及免疫治疗等，其中静脉注射人免疫球蛋白是治疗手足口病的有效有段之一。

在造血干细胞移植中的应用

造血干细胞移植使血液系统疾病的长期治愈成为可能，被广泛用于各种血液恶性肿瘤。但该技术也严重扰乱机体免疫稳态，从而可能造成移植后严重的细菌、真菌、病毒感染及移植物抗宿主病等。人免疫球蛋白具有抗炎、抗感染、免疫调节等作用，因此被各移植中心广泛用于预防造血干细胞移植相关感染、复发、移植物抗宿主病等并发症。

但是目前，大多数研究中心对造血干细胞移植后使用人免疫球蛋白对移植后的影响仍有较大争议。

人免疫球蛋白治疗造血干细胞移植后感染、复发、移植物抗宿主病等的疗效不确切，会引起头痛、身体疼痛、发热、无菌性脑膜炎、肾衰竭、血栓栓塞和溶血性反应等风险，同时还会加重患者经济负担，而且反复注射人免疫球蛋白，其本身作为抗原会刺激机体产生抗体，最终不能发挥其抗病作用。

对于选择造血干细胞移植的血液科恶性肿瘤患者，目前多数研究中心更倾向于移植后用人免疫球蛋白可在感染方面获益。在预防感染、间质性肺炎等方面各剂量未见明显差异。随着移植物抗宿主病方法的进展，从经济负担、不良反应等方面综合考虑，-mg/kg剂量人免疫球蛋白可能是较好的选择。

虽然目前各研究中心对于造血干细胞移植后人免疫球蛋白的相关应用有争议，但大多数认为，造血干细胞移植后小剂量、短时程使用人免疫球蛋白在感染方面是可以获益的。为使证据更充分，尚需更多的临床研究及数据来评价人免疫球蛋白在造血干细胞移植患者中的相关应用。

在器官移植中的应用

IVIG的治疗范围在不断扩大，如皮肤病、器官移植等也采用IVIG进行治疗。在美国大约人等待器官移植，其中70%是肾移植。目前将IVIG作为一种新的治疗和免疫介导方式，以消除HLA抗体并改进对抗体敏感人群器官移植的成功率。国外也对IVIG预防肿瘤转移进行研究，其初步研究结论认为IVIG在器官移植中具有优势。

在新型冠状病毒肺炎治疗中的应用

自年12月新型冠状病毒肺炎(COVID－19)疫情暴发以来，基于不同临床证据和医师经验的诊疗方案在各医疗机构施行。目前，尚无针对COVID－19的特效治疗药物。人免疫球蛋白为免疫调节剂，低剂量具有免疫替代、增强免疫作用，高剂量具有抗炎活性，以及调节免疫功能等多种作用。静脉用人免疫球蛋白(IVIG)为临床常用品种，其在COVID－19治疗中的应用仍存在一定争议。国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》指出，儿童重型、危重型病例可酌情给予静脉滴注丙种球蛋白（静注人免疫球蛋白）。

一项针对国内例COVID－19病例的回顾性研究显示，IVIG使用率为13．1%，重症患者使用率为33．5%。目前尚无强有力的直接证据支持COVID－19患者常规应用IVIG。一项重症急性呼吸综合征冠状病毒(SARS－CoV)感染治疗的系统性评价评估了IVIG在SARS－CoV治疗中的获益，由于合并症、疾病阶段和其他治疗的干扰，尚无法作出明确定论。

另一项年广州地区儿童SAＲS患者使用IVIG的治疗研究显示，IVIG对广州地区儿童SARS－CoV感染导致的高热、外周血白细胞降低及促进肺部病灶的吸收有一定的疗效。在SARS患者中，80%的患者出现急性呼吸道症状，同时产生抗病毒IgG;中和抗体达峰较快的患者死于该疾病的概率更高，死亡患者的中和抗体达峰平均时间仅14.7d，而康复患者为20d。其潜在机制可能是，抗病毒中和抗体不能完全中和病毒，引起抗体依赖性细胞毒性增强，从而导致巨噬细胞吞噬作用增强，导致病毒持续复制和炎性反应。

最新的COVID－19死亡患者尸检报告显示，COVID－19的病理特征与SAＲS和中东呼吸综合征冠状病毒感染极为相似。故对COVID－19重症患者，阻断FcＲ激活可能是紧急治疗肺部炎症以防止严重肺损伤的可行选择。但也有研究发现，例COVID－19患者平均IgG水平为11．75g/L，例重症患者IgG无明显降低。因此，COVID－19患者常规使用IVIG可能获益有限。

目前尚无IVIG对COVID－19临床疗效的有力证据，同时考虑到IVIG的治疗风险和经济性等因素，不同群体在应对COVID－19时应对IVIG采取不同的使用方法。此外，在用药时，应动态监测患者血浆Igs水平，确定输注总量和疗程。给药剂量以体质量计算，特别是用于免疫调节时，应足量给药。

综上所述，人免疫球蛋白在COVID－19的治疗中缺乏直接使用证据，不建议常规应用。免疫缺陷或疾病进展迅速患者可考虑使用，但应把握剂量，注意输注速率。使用过程中应动态监测血浆球蛋白水平，加强药学监护。

中国静注人免疫球蛋白市场规模及竞争格局

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参考出处：

1.华安证券-医药生物行业研究：静注人免疫球蛋白十年回顾-.pdf：