前面报告了近期诊疗过的1例肺曲霉病，现在报告1例近3年一直在追踪的前期诊治过的1例肺隐球菌病。肺部真菌感染，尤其是曲霉菌和隐球菌感染后康复过程漫长，近似于结核感染，更有甚者病程及疗程远远长于结核感染。

患者43岁男性，吸烟20年，平均20支/日，既往有慢性乙肝病史，未曾治疗。3年前出现“三多一少”症状——多饮、多食、多尿，体重减轻，3年总共减轻约15kg，诊断有“2型糖尿病”，但未引起足够重视。年6月29日职工体检胸片：右下肺占位性病变，性质待查。看到这样的胸片，你会想到什么呢？患者又会怎么想呢？

胸片提示右下肺占位性病变，目测直径约3~4cm，近似圆形，边界尚清晰，肺癌？结核球？真菌球？血管瘤？错构瘤？……

可对于患者而言，自己肺里长东西，意味着什么呢？肿瘤？接下来的手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗……痛苦啊！

胸片毕竟没有CT清楚，马上做个胸部CT吧。

胸部CT：右肺下叶多发病灶，首先考虑机会性感染可能性大，真菌性肺炎？请结合临床相关实验室检查及治疗后短期内复查，以除外肿瘤性病变可能。

患者无畏寒、发热，无咳嗽、咳痰，无盗汗，无气喘、胸痛，无腹痛、腹胀、腹泻，精神、胃纳、睡眠好，大小便正常，体力稍差。查体：无阳性体征。

相关检查：

血常规：WBC5.7×/L，RBC4.93×/L，HGBg/L，PLT×/L。

尿常规：BLD(+-)，RBC+/HP。

大便常规（-）。

空腹血糖：7.37mmol/L，三餐后2h血糖：12.6mmol/L、13.2mmol/L、16.4mmol/L。HbA1c9.0%。C-Peptide、INI均（-）。

肝功；ALT74IU/L，ALB41.2g/L，GLB31.3g/L。

1-3-β-D葡聚糖（真菌）83.9pg/ml（参考范围20）。CA19-.3U/ml（参考范围35）。

ESR、CRP、ASO、CCP、TB、MP-Ab、PCT、G-脂多糖（内毒素）、AFP、CEA、NSE、ProGRP、SCCA、CYFRA21-1、肾功、离子、尿酸、血脂、心肌酶均（-）。

建议CT定位穿刺活检明确诊断，以便后续治疗。可焦急万分的患者当晚便赶往广州呼研所找钟院士了，在那里做了肺穿刺活检，病理一锤定音——肺隐球菌病。处方“氟康唑片”口服。

服用“氟康唑片”5个月，复查胸部CT，右肺病灶较前明显缩小。

服用“氟康唑片”1年，从胸片上看右肺病灶基本消退。

服用“氟康唑片”1年，从胸部CT看右肺病灶仍有残留，但明显好转。建议患者继续用氟康唑，但患者未能坚持，间断服药。

最近一次胸部CT（发病后2年5个月）：右肺下叶背段、外基底段多发病灶较前缩小，较大病灶较前明显缩小、变淡，边缘模糊，肺内未见新增病灶。

相关知识‖肺隐球菌病[1]

肺隐球菌病(pulmonarycryptococcosis)是由隐球菌(cryptococcus)所致的亚急性或慢性肺部真菌感染性疾病。临床表现为肺炎或无症状的肺部结节影，严重者可出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。可发生于免疫正常人群，但常见于免疫抑制尤其是艾滋病患者。

隐球菌属至少有38个种，引起人类感染的主要为新型隐球菌(cryptococcus.neoformans)和格特隐球菌(cryptococcusgatti)。新型隐球菌广泛存在于世界各地的环境土壤中，干燥的鸽粪中尤其常见。鸟禽类、尤其鸽子是人类隐球菌病的重要传染源。而格特隐球菌的分布则多限于澳洲、非洲、东南亚和北美洲。隐球菌病多为散发性，偶呈暴发性流行。非暴发的情况下格特隐球菌感染主要累及免疫功能正常患者，而不是免疫功能受损患者；新型隐球菌则正好相反。免疫功能低下者为隐球菌感染易感人群，HIV/AIDS、血液系统肿瘤、糖尿病、肾衰、肝功能不全、器官移植或长期使用糖皮质激素或抗肿瘤药物者易发生隐球菌感染。文献报道未接受HAART的AIDS患者中隐球菌病的发生率在5%~10%。但有一半以上的患者并无基础疾病。免疫功能正常的人群中，隐球菌感染率约为十万分之一。王葆青曾总结中国知网学术文献网络出版总库索引源期刊从年1月至年12月公开报道的共例中国内地肺隐球菌病病例，男女发病比例为2.3:1，年龄以40~50岁多见，儿童少见（占3.4%），86.4%的病例无鸟粪等接触史，职业以农民相对较多（占34.9%），69.7%的病例既往无基础疾病。

自然演变取决于宿主的免疫状态。免疫健全宿主疾病多呈局限性或自限性，而免疫低下宿主常为进行性和播散性。感染的主要途径为吸入环境中的隐球菌孢子。隐球菌在体外为无荚膜或仅有小荚膜孢子，进入人体后很快形成厚荚膜，致病力则明显增强。肺泡巨噬细胞接触、吞噬隐球菌孢子后，激活T辅助细胞(Thl)免疫应答以清除孢子。隐球菌荚膜多糖可抑制人体吞噬细胞，抑制白细胞趋化反应。亦可激活补体旁路，参与免疫调理作用。免疫健全宿主中常形成隐球菌肉芽肿，病变组织中单核细胞和多核巨细胞内含大量隐球菌孢子，而免疫缺陷者中不易见到肉芽肿，在肺泡腔内充满隐球菌孢子，病灶内有较多的液性胶样物质，缺乏炎症细胞浸润。

临床表现轻重不一，缺乏特异性，可为无症状的肺部结节影，也可为肺炎，甚至ARDS。大多表现为咳嗽、咳少量黏液痰或血痰、伴发热，部分患者可出现胸痛、咯血、气急、乏力、盗汗等。无症状者常在体检等胸部X线检查时发现，常误诊为肺癌、结核或其他肉芽肿病，多见于免疫功能健全者。急性重症多见于免疫抑制患者，临床表现为严重急性下呼吸道感染，有高热、呼吸困难等症状，病死率较高。累及肺外时可有相应表现。合并脑膜炎时，可出现头痛、恶心、呕吐等脑膜刺激征。病灶局限，呈单发或多发结节肿块者常无明显阳性体征。肺部病变范围较广，重症患者，除气促和发绀外，尚可有胸部病灶处叩诊呈浊音，可闻及细湿啰音或胸膜摩擦音，少数病例有胸腔积液体征。

胸部影像学改变可表现为大小或部位不同的单发或多发结节肿块影、片状浸润影（气腔实变）以及弥漫混合病变等三种类型。病灶以中下肺野相对多见，常位于肺野外带。无症状和轻微症状者多表现为类圆形或形态不规则非钙化密度增高影，边缘清晰或模糊，一般无胸膜凹陷征。早期结节性密度影中可有均匀一致、规整的低密度区，特别是呈多发性时，具有重要的诊断参考价值。有症状者影像学常表现为实变影或多发斑片状浸润影，病灶密度相对较高，常见支气管充气征和空泡征，边缘清晰或稍模糊，病灶往往有融合。需要注意的是部分患者虽未经有效抗真菌治疗，病灶仍可见缩小，此时不应否定肺隐球菌感染的诊断。急性重症者常表现为两肺磨玻璃影或浸润影，很快进展为大片实变。发生在AIDS者，胸部影像可见肺泡及间质性炎症，以及肺门淋巴结肿大及胸膜炎，很难与肺孢子菌病鉴别。实验室检查如外周血白细胞、血沉等一般正常，但早期可有升高，部分患者白细胞计数可达(10～20)×/L。

确诊常有赖于组织病理学检查。在肺组织肉芽肿或胶冻样病灶中见到典型的有荚膜、窄颈、芽生但无菌丝的酵母细胞有确诊意义。HE染色组织中，隐球菌常呈淡红色，荚膜不着色，呈光环样。银染色可见到菌体而不能见到荚膜。黏蛋白胭脂红染色荚膜成鲜红色。黏蛋白胭脂红或阿尔新蓝联合Fontana-Masson染色因其能同时凸显细胞壁(Fontana-Masson染色)和黏蛋白阳性荚膜（黏蛋白胭脂红/阿尔新蓝），染色效果较好，特异性更高。血液、胸腔积液、肺组织、脑脊液培养到隐球菌或涂片墨汁染色见到隐球菌，结合临床亦可建立隐球菌感染诊断。刀豆氨酸-甘氨酸-溴麝香草酚蓝(CGB)琼脂，可用以区分新型隐球菌和格特隐球菌（格特隐球菌菌落能将黄绿色CGB琼脂变成蓝色，而新型隐球菌则不会）。腰椎穿刺也适用于血清隐球菌抗原滴度极高（＞1:）的免疫功能正常患者。

隐球菌乳胶凝集试验可检测脑脊液或血、胸腔积液、BALF等标本中隐球菌荚膜多糖抗原，阳性尤其是高滴度（≥1:）对诊断有重要参考价值。

隐球菌抗原的侧向层析检测(LFA)使用针对葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖的单克隆抗体直接捕捉隐球菌抗原，具有简单、快速特点。针对HIV阳性新型隐球菌感染患者血清检测显示其敏感性为90%～99.8%，脑脊液为96%～%、尿液为70%～98%。

该病依据临床表现、胸部影像学等不同，应与其他病原体肺炎、肺结核、韦格纳肉芽肿、原发性支气管肺癌、转移性肿瘤等相鉴别。

治疗方案取决于患者的症状、免疫功能状态以及有无合并肺外感染。所有肺（除无症状、非弥漫性病变的免疫正常宿主，且血清隐球菌抗原阴性或低滴度者外）及肺外隐球菌病的患者均建议行腰穿检查以排除伴发中枢神经系统感染。

在免疫正常患者中，无临床症状且感染局限于肺内者，可暂不用药，密切观察病情变化，或服氟康唑~mg/d，3~6个月。有轻至中度症状免疫正常或轻到中度症状无肺部弥漫性浸润，无其他系统累及的非严重免疫抑制，感染局限于肺部者，给予氟康唑~mg/d，6~12个月；或伊曲康唑~mg/d，每天2次，或伏立康唑mg/d，每天2次，6~12个月。不能口服者可予两性霉素B0.5~1.0mg/(kg﹒d)（总剂量1~2g）静脉滴注。免疫抑制、临床表现危重、合并中枢神经系统感染或有播散性隐球菌感染患者治疗同隐球菌性脑膜炎的治疗方案，常用两性霉素B0.7~1.0mg/(kg﹒d)联合氟胞嘧啶mg/(kg﹒d)（口服分4次，静脉分2~3次），至少8周，随后氟康唑~mg/d，或伊曲康唑~mg/d，或伏立康唑mg/d，至少12周。直到临床症状消失，肺部病灶吸收，CSF恢复正常。随访至少1年，防止复发。免疫功能不能恢复者需终生用药。

内科治疗效果不佳时，可考虑手术治疗。因剖胸探查或误诊为肿瘤等病变行病灶手术切除者建议术后应常规应用抗隐球菌药物治疗，疗程一般认为不短于2个月。

另外，消除宿主易患因素有助于感染的控制。对难治性感染，可联合试用其他如γ干扰素及白介素，以增强患者的主动免疫功能。

该患者中年男性，长期吸烟，有慢性乙肝、2型糖尿病史，机体抵抗力下降，吸入隐球菌导致肺内定殖发病。相比前例报告的肺曲霉病，老年男性患者，长期吸烟、酗酒，有肺结核、支气管扩张、慢阻肺慢性咳嗽、2型糖尿病等基础疾病，消瘦，“异曲同工”——均有导致机体抵抗力下降的相关因素。非常不幸，感染真菌。但确诊后又未能及时去除诱因（如戒烟、戒酒、控制血糖），坚持足量按疗程服用抗真菌药物，病程迁延，疾病难愈。

侵袭性真菌感染的高危因素

(1)基础疾病：肺部真菌感染患者常有肺部或肺外基础疾病。①呼吸系统基础疾病：如慢性阻塞性肺病，支气管扩张症、肺癌、肺结核或尘肺等；②肺外疾病：欧美国家艾滋病较多，我国艾滋病人占比例较少，主要见于恶性肿瘤、白血病、糖尿病、慢性肝病、尿毒症、结缔组织病和大面积烧伤等。

(2)诱发因素：如长期使用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒性药物、放射治疗、外科手术(尤其是器官移植)、吸毒、雾化吸入治疗、气管切开或气管插管、静脉输液留置导管和留置导尿管等。

(3)其他职业史、旅行史和接触史等。如从事动物皮毛加工、饲鸟、酿造、挖掘地基和考古等。到真菌流行地域旅行，进入蝙蝠等动物栖息的岩洞，接触鸽粪等都是诊断肺部真菌感染的重要找索。

肺部真菌感染影像学

(1)肺曲真菌球特征表现：肺空洞样病变中有一实质性球形阴影，球体上方有一新月形透亮区，也有球体位于空腔中央形成“月晕”样环状透亮区或因空腔大球体小，构成“宝石戒指”形。如让患者改变体位检查，球体也可随之变位，常伴大量咯血。

(2)侵袭性真菌感染：不同的病原菌侵装表现有所不同。肺念珠菌x线胸片可见大小不等，形状不一的均匀阴影，边缘不清，一般不波及肺尖，但病灶部位可经常变换；曲霉侵袭常见肺的中下部，早期结节实变影，数天后出现晕轮征，10-15天肺实变区液化出现空洞，或新月征；肺隐球菌病x线胸片多在肺中下野出现孤立的中度致密的浓厚阴影，直径常为2-7cm，很少发生空洞，但CT片可见多个“石榴”样块状阴影融合而成；肺孢子菌肺炎，为双侧间质性浸润，逐渐进展至肺泡实质[2]。

参考文献

[1]林果为,王吉耀,葛均波.实用内科学（第15版）.北京:人民卫生出版社,:-.

[2]王辰,高占成等.《内科学》呼吸与危重症医学分册,北京:人民卫生出版社,:-.